Immunoonkologia

Immunoonkologia to nowa dziedzina nauki skupiająca się na mechanizmach aktywacji układu odpornościowego, który posiada naturalne mechanizmy obronności przeciwnowotworowej. Rozwój wielu chorób nowotworowych uwarunkowany jest tym, że nowotwór ucieka spod kontroli układu odpornościowego. Nowoczesne immunoterapie przeciwnowotworowe wzmacniają odpowiedź immunologiczną, kierując ją bezpośrednio na komórki raka. Leczenie nowotworów wykazuje się różną skutecznością i toksycznością, a im szybciej wdrożone leczenie tym lepsze rokowania pacjenta.

Najczęściej wykorzystywaną metodą immunoterapii nowotworów w praktyce klinicznej jest stosowanie przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciw antygenom nowotworowym i mogącym nasilać odpowiedź immunologiczną gospodarza lub hamować rozwój nowotworu przez blokowanie czynników wzrostu raka.

Mikrobiota jelitowa a układ odpornościowy

Rozwój oraz wzrost różnorodności mikrobiomu przebiega równolegle z tworzeniem komórek układu odpornościowego, dlatego uważa się, że są to procesy zależne od siebie. Wykazano, że układ immunologiczny jest nieustannie stymulowany przez związki mikroorganizmów zamieszkujących jelita, takie jak: lipopolisacharydy (LPS), flagelina oraz niemetylowane sekwencje CpG (fragmenty DNA bakterii, rozpoznawane przez komórki układu odpornościowego). To one kształtują różnicowanie limfocytów T w komórki regulatorowe (Treg) lub subpopulację Th1, Th2, Th17. Szczególną rolę odgrywają limfocyty Treg, które są w stanie zahamować różnicowanie komórek  Th, eozynofilii, bazofili, komórek tucznych i produkcję immunoglobuliny E. Odpowiednio zachowana równowaga pomiędzy subpopulacjami limfocytów T może chronić przed wystąpieniem chorób przewlekłych o charakterze autoimmunologicznym oraz alergicznym. Biorąc pod uwagę rolę mikrobioty podczas różnicowania się limfocytów, uważa się, że zaburzenia w jej składzie mogą predysponować do wystąpienia wspomnianych chorób. Potwierdzają to badania przeprowadzone na myszach jałowych (germ-free), gdzie wykazano, że obecność mikrobioty jelitowej jest konieczna do różnicowania się Treg, a niektóre szczepy bakterii mogą bezpośrednio wpływać na ich aktywację.

Znaczenie mikroorganizmów w kontekście nowotworów

Wirusy takie jak EBV, HPV zawierają geny, które wpływają na cykle komórkowe i ich punkty kontrolne, a dodatkowo hamują aktywność supresorów nowotworów, przez co uważa się, że odgrywają rolę w inicjacji procesu nowotworzenia. Bakterie uczestniczą w rozwoju stanu zapalnego oraz przyczyniają się do wytworzenia reaktywnych form tlenu, indukując onkogenezę. Rola bakterii jest niejasna, ponieważ mogą one również oddziaływać na geny gospodarza i w ten sposób regulować cykle komórkowe, apoptozę oraz inne procesy rozwoju nowotworu. Helicobacter pylori może wywołać karcynogenezę na tle powstałego stanu zapalnego, a utrzymujący się stan zapalny predysponuje do niekontrolowanych podziałów komórkowych. W ostatnich latach naukowcy powiązali mikrobiotę jelitową oraz profile immunologiczne z występującą zmiennością międzyosobniczą występującą w odpowiedzi na leczenie. Obserwowany wzrost komórek Th17 występujący w raku żołądka związanym z H.pylori oraz raku okrężnicy związanym z enterotoksygennym Bacteroides fragilis (ETBF) skłonił naukowców do podejrzewań, że pewne taksony bakteryjne wykazują potencjał onkogenny.

Na przykładzie Fusobacterium nucleatum udowodniono, że indukuje ona stan zapalny i podwyższa regulację onkogenów gospodarza. Obserwuje się interakcje między jego czynnikiem wirulencji FadA i E-kadheryną obecną na komórkach nabłonka, w szczególności na komórkach raka jelita grubego.  W efekcie dochodzi do endocytozy bakterii, a następnie aktywacji NF-κB, który zwiększa produkcję cytokin zapalnych. Nawarstwienie wielu procesów prowadzi do wzmożonej proliferacji komórkowej i pomijane są punkty kontrolne cyklu komórkowego. Fusobacterium nucleatum oddziałuje na karcynogenezę na wiele sposobów, a hamowanie wyłącznie jednego mechanizmu może być niewystarczające w przypadku leczenia nowotworów.

Zaobserwowano, iż obecność niektórych szczepów bakterii jest większa podczas rozwoju nowotworu, a to sugerowałoby występowanie lokalnej mikroflory nowotworowej, która może przekładać się na indukowanie terapii oraz wpływać na interakcję między bakteriami a układem odpornościowym. Ponadto występowanie długotrwałego stanu dysbiozy skorelowano z ryzykiem zachorowania na raka.

FMT

Przeszczepienie mikrobioty jelitowej jest procedurą przywracającą odpowiednią równowagę w składzie bakterii jelitowych. FMT stosowane jest przede wszystkim podczas leczenia nawrotów zakażeń C.difficile , ale obecnie naukowcy próbują udowodnić skuteczność procedury FMT w wielu innych wskazaniach. Przykładowo pacjenci z niedoborami odporności, w tym osoby po przeszczepieniach szpiku mogą odnosić korzyści z tej formy leczenia. Niejednokrotnie przed przeszczepieniem komórek szpiku w celach profilaktycznych stosowane są antybiotyki o szerokim spektrum działania, które prowadzą do zubożenia występowania mikroorganizmów. Udowodniono wyższą śmiertelność u pacjentów ze zmniejszoną różnorodnością bakterii po HSCT (ang. Hematopoietic stem cell transplantation) w porównaniu do pacjentów, u których nie stwierdzono stanu dysbiozy. Prawdziwą rewolucją naukową jest potwierdzenie, że bez odpowiedniego składu mikrobioty jelitowej najnowocześniejsze terapie immunoonkologiczne, jaką są m.in. tzw. ICI (Inhibitory punktów kontroli immunologicznej), nie działają. Zastosowanie FMT u pacjentów z rozsianym czerniakiem i innymi nowotworami leczonymi ICI spowodowało u części chorych uwrażliwienie na to leczenie i nawet całkowite remisje nowotworów. Więcej informacji tutaj.

 

Źródła

Schwartz DJ, Rebeck ON, Dantas G. Complex interactions between the microbiome and cancer immune therapy. Crit Rev Clin Lab Sci. 2019 Dec;56(8):567-585. doi: 10.1080/10408363.2019.1660303. Epub 2019 Sep 17. PMID: 31526274; PMCID: PMC6776419.

Jasiński M, Biliński J, Basak GW. The Role of the Crosstalk Between Gut Microbiota and Immune Cells in the Pathogenesis and Treatment of Multiple Myeloma. Front Immunol. 2022 Mar 31;13:853540. doi: 10.3389/fimmu.2022.853540. PMID: 35432306; PMCID: PMC9009288.