• English
    • Polski
  • Zastosowanie FMT do dekolonizacji bakterii antybiotykoopornych z przewodu pokarmowego

    Zakażenia bakteriami opornymi na antybiotyki stają się coraz poważniejszym problemem ośrodków ochrony zdrowia na świecie. Szczególnie rozpowszechnione są organizmy wielolekooporne (MDRO, ang. multi-drug resistant organisms) do których zalicza się: Staphylococcus aureus oporny na metycylinę (MRSA), Clostridioides difficile (C. difficile), Enterobacteriaceae oporne na karbapenemy (CRE), Enterokoki wankomycynooporne (VRE) i bakterie Gram-ujemne wytwarzające β-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL). Bakterie te najczęściej są oporne na więcej niż trzy klasy antybiotyków, a zakażenie nimi cechuje się gorszą skutecznością i większą toksycznością leczenia. Jest to szczególnie istotne u pacjentów z obniżoną odpornością, u których śmiertelność z powodu zakażeń MDRO jest najwyższa. Patogeny antybiotykooporne wydłużają pobyt pacjenta w szpitalu, znacznie komplikują i zwiększają koszty leczenia. Za powstanie tak ogromnej grupy szczepów antybiotykoopornych obwinia się nierozważne i nadmierne stosowanie antybiotyków.

    Mikrobiota jelitowa jest odpowiednim środowiskiem do rozwoju bakterii zawierających geny oporności (ARG, ang. antimicrobial resistant genes). W szpitalach podjęto odpowiednie procedury mające na celu zapobieganie rozprzestrzeniania się niepożądanych drobnoustrojów, jednak ze względu na niewystarczającą skuteczność zaczęto poszukiwać alternatyw. Stosowanie probiotyków i selektywnego odkażania przewodu pokarmowego przyniosły pierwsze pozytywne wyniki. Leczenie zakażeń MDRO zazwyczaj obejmuje podawanie różnych kombinacji środków przeciwdrobnoustrojowych, o których decyduje indywidualnie lekarz. Ze względu na ich niepewną skuteczność podejmuje się próby wprowadzania nowych leków, m.in. terapia skojarzona z inhibitorami β-laktamaz lub izolację szczepów ze specyficznym mechanizmem oporności.

    Rola mikrobioty jelitowej

    Mikrobiota jelitowa generuje zjawisko zwane „opornością kolonizacji”, czyli stan, w którym prawidłowy skład mikrobioty jelitowej chroni organizm przed zagnieżdżeniem się czynnika chorobotwórczego. Komensalne bakterie wytwarzają peptydy przeciwdrobnoustrojowe (AMP) i białka, które niszczą patogeny, niszcząc ich ścianę komórkową. Przede wszystkim znany jest rodzaj Bacteroidetes, który ogranicza funkcje wnikających drobnoustrojów, jednocześnie pozbawiające je zdolności do kolonizacji. Bakterie wchodzące w skład zdrowej mikrobioty wypierają wnikające patogeny konkurując z nimi o wiele zasobów. Dało to podstawy do sformułowania tezy, że prawidłowy skład mikrobioty jelitowej wypiera bakterie patogenne – nie znajdują one w jelitach ani miejsca, ani pożywienia i są zwalczane przez naturalne białka przeciwdrobnoustrojowe produkowane przez komórki jelit. Prawidłowy stan mikrobioty zapobiega kolonizacjom bakterii antybiotykoopornych i reguluje odpowiedź układu odpornościowego. Nie możemy pominąć również funkcji metabolitów bakterii jelitowych, takich jak krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA), kwasy żółciowe i metabolity tryptofanu. W literaturze podkreśla się szczególną wartość SCFA, które wspierają produkcję AMP, zachowują integralność bariery jelitowej i przeciwdziałają rozwojowi patogennej flory bakteryjnej. Niektóre komensalne bakterie np. Bifidobacterium longum, odpowiadają za wzrost mucyny, która wspomaga działanie bariery jelitowej.

    Mikrobiota wykazuje działanie immunomodulujące przez wydzielanie cząsteczek MAMP (ang. microbially-secreted metabolites and microbial-associated molecular patterns). Receptory Toll-podobne oraz komórki dendrytyczne w obecności prawidłowej flory bakteryjnej przeciwdziałają rozwojowi chorób. Dodatkowo, omawiane SCFA stanowią źródło energii dla enterocytów oraz indukują odpowiedź limfocytów T pomocniczych.

    FMT w antybiotykooporności

    Badania przeprowadzone w ciągu ostatnich 5 lat pokazują, że skuteczną metodą dekolonizacji bakterii antybiotykoopornych jest przeprowadzenie FMT (ang. fecal microbiota transplantation). FMT polega na transferze mikrobioty jelitowej pochodzącej z materiału pozyskanego od zdrowego dawcy do układu pokarmowego biorcy. Naukowcy wykazali, że FMT pozwala na odzyskanie i zachowanie homeostazy w obrębie składu mikrobioty jelitowej oraz zapewnienie różnorodności mikrobioty. FMT powoduje szybką i trwałą odbudowę mikrobiomu, upodabniając mikrobiotę do profilu taksonomicznego dawcy.

    Nasz zespół opublikował pierwsze na świecie badanie prospektywne z zastosowaniem FMT do dekolonizacji bakterii antybiotykoopornych z przewodu pokarmowego pacjentów (LINK). Wykazaliśmy nawet 60-100% dekolonizacji w zależności od rodzaju bakterii i sytuacji klinicznej. Kolejne badania również dają nadzieję i potwierdzają nasze doniesienia. U pacjentów z potwierdzoną kolonizacją Enterobacteriaceae oporną na karbapenemy (CRE) dekolonizacja wystąpiła u 78,7% osób w ciągu roku, a u większości już w ciągu pierwszego miesiąca po FMT. Dominującymi szczepami była Klebsiella peumoniae i Escherichia coli, wytwarzające karbapenemazy KPC, OXA-48 i NDM. W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że obecność Barnesiella w podawanym preparacie FMT pozwoliło na dekolonizację enterokoków wankomycynoopornych (VRE). Liczne badania przeprowadzone u pacjentów z nawracającym zakażeniem Clostridioides difficile wykazały, że FMT spowodowało zmniejszenie populacji bakterii z genami oporności (ARG). Podobne badania były prowadzone u pacjentów z marskością wątroby, dając równie pozytywne efekty.

    FMT zaczęto postrzegać jako odpowiednie narzędzie do dekolonizacji jelita patogenami wielolekoopornymi, co zostało potwierdzone licznymi badaniami klinicznymi, które przedstawiały wyniki skuteczności na poziomie 70-80%.

    FMT uważane jest za bezpieczną terapię i wykazuje się dobrą tolerancją wśród pacjentów z obniżoną odpornością i innymi schorzeniami. Dotychczasowo nie zostały odnotowane żadne poważne powikłania u pacjentów po FMT, nawet w długoterminowych badaniach.

    Źródła

    Ghani R, Mullish BH, Roberts LA, Davies FJ, Marchesi JR. The potential utility of fecal (or intestinal) microbiota transplantation in controlling infectious diseases. Gut Microbes. 2022 Jan-Dec;14(1):2038856. doi: 10.1080/19490976.2022.2038856. PMID: 35230889; PMCID: PMC8890388.

    Macareño-Castro J, Solano-Salazar A, Dong LT, Mohiuddin M, Espinoza JL. Fecal microbiota transplantation for Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae: A systematic review. J Infect. 2022 Jun;84(6):749-759. doi: 10.1016/j.jinf.2022.04.028. Epub 2022 Apr 21. PMID: 35461908

    Używamy plików cookies, by ułatwić korzystanie z naszych serwisów. Jeśli nie chcesz, by pliki cookies były zapisywane na Twoim dysku, zmień ustawienia swojej przeglądarki.