Zastosowanie FMT do dekolonizacji bakterii antybiotykoopornych z przewodu pokarmowego

Zakażenia bakteriami opornymi na antybiotyki, które są głównym przedmiotem badań naukowców z Human Biome Institute pracujących nad terapią FMT, stają się coraz poważniejszym problemem ośrodków ochrony zdrowia na świecie. Antybiotykooporność już w obecnej chwili jest wysoka i systematycznie się zwiększa. Zdaniem ekspertów stanowi ona coraz poważniejsze zagrożenie dla skuteczności antybiotyków. Szczególnie rozpowszechnione są organizmy wielolekooporne (MDRO, ang. multi-drug resistant organisms) do których zalicza się: Staphylococcus aureus oporny na metycylinę (MRSA), Clostridioides difficile (C. difficile), Enterobacteriaceae oporne na karbapenemy (CRE), Enterokoki wankomycynooporne (VRE) i bakterie Gram-ujemne wytwarzające β-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL). Bakterie te najczęściej są oporne na więcej niż trzy klasy antybiotyków, a zakażenie nimi cechuje się gorszą skutecznością i większą toksycznością leczenia. Pod tym względem antybiotykooporność może istotnie zwiększać ryzyko zgonu. Jest to szczególnie niebezpieczne u pacjentów z obniżoną odpornością, u których śmiertelność z powodu zakażeń MDRO jest najwyższa. Patogeny antybiotykooporne wydłużają pobyt pacjenta w szpitalu, znacznie komplikują i zwiększają koszty leczenia. Za powstanie tak ogromnej grupy szczepów antybiotykoopornych obwinia się przede wszystkim nierozważne i nadmierne stosowanie antybiotyków. Ponadto do wzrostu antybiotykooporności przyczyniło się przerywanie leczenia antybiotykami czy stosowanie preparatów z bakteriami podczas produkcji żywności.

Mikrobiota jelitowa jest odpowiednim środowiskiem do rozwoju bakterii zawierających geny oporności (ARG, ang. antimicrobial resistant genes). W szpitalach podjęto odpowiednie procedury mające na celu zapobieganie rozprzestrzeniania się niepożądanych drobnoustrojów. Jednak stanowiąca coraz poważniejszy problem antybiotykooporność spowodowała, że zaczęto poszukiwać alternatyw. Stosowanie probiotyków i selektywnego odkażania przewodu pokarmowego przyniosły pierwsze pozytywne wyniki. Leczenie zakażeń MDRO zazwyczaj obejmuje podawanie różnych kombinacji środków przeciwdrobnoustrojowych, o których decyduje indywidualnie lekarz. Ze względu na ich niepewną skuteczność podejmuje się próby wprowadzania nowych leków, m.in. terapia skojarzona z inhibitorami β-laktamaz lub izolację szczepów ze specyficznym mechanizmem oporności. Szansą na zmniejszenie nabywania antybiotykooporności przez drobnoustroje może też okazać się terapia FMT stworzona przez naukowców z Human Biome Institute.

Rola mikrobioty jelitowej

Mikrobiota jelitowa generuje zjawisko zwane „opornością kolonizacji”, czyli stan, w którym prawidłowy skład mikrobioty jelitowej chroni organizm przed zagnieżdżeniem się czynnika chorobotwórczego. Komensalne bakterie wytwarzają peptydy przeciwdrobnoustrojowe (AMP) i białka, które niszczą patogeny, niszcząc ich ścianę komórkową. Przede wszystkim znany jest rodzaj Bacteroidetes, który ogranicza funkcje wnikających drobnoustrojów, jednocześnie pozbawiające je zdolności do kolonizacji. Bakterie wchodzące w skład zdrowej mikrobioty wypierają wnikające patogeny konkurując z nimi o wiele zasobów. Dało to podstawy do sformułowania tezy, że prawidłowy skład mikrobioty jelitowej wypiera bakterie patogenne – nie znajdują one w jelitach ani miejsca, ani pożywienia i są zwalczane przez naturalne białka przeciwdrobnoustrojowe produkowane przez komórki jelit. Prawidłowy stan mikrobioty zapobiega kolonizacjom bakterii antybiotykoopornych i reguluje odpowiedź układu odpornościowego. Jej zaburzenia mogą spowodować nie tylko antybiotykooporność, ale także zwiększoną podatność na ataki przewodu pokarmowego ze strony chorobotwórczych patogenów. Nie możemy pominąć również funkcji metabolitów bakterii jelitowych, takich jak krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA), kwasy żółciowe i metabolity tryptofanu. W literaturze podkreśla się szczególną wartość SCFA, które wspierają produkcję AMP, zachowują integralność bariery jelitowej i przeciwdziałają rozwojowi patogennej flory bakteryjnej. Niektóre komensalne bakterie np. Bifidobacterium longum, odpowiadają za wzrost mucyny, która wspomaga działanie bariery jelitowej.

Mikrobiota wykazuje działanie immunomodulujące przez wydzielanie cząsteczek MAMP (ang. microbially-secreted metabolites and microbial-associated molecular patterns). Receptory Toll-podobne oraz komórki dendrytyczne w obecności prawidłowej flory bakteryjnej przeciwdziałają rozwojowi chorób, a także takiemu zjawisku jak antybiotykooporność. Dodatkowo, omawiane SCFA stanowią źródło energii dla enterocytów oraz indukują odpowiedź limfocytów T pomocniczych.

FMT w antybiotykooporności

Badania przeprowadzone w ciągu ostatnich 5 lat pokazują, że skuteczną metodą dekolonizacji bakterii antybiotykoopornych jest przeprowadzenie FMT (ang. fecal microbiota transplantation). FMT polega na transferze (przeszczepieniu) mikrobioty jelitowej pochodzącej z materiału pozyskanego od zdrowego dawcy do układu pokarmowego biorcy. Naukowcy wykazali, że FMT pozwala na odzyskanie i zachowanie homeostazy w obrębie składu mikrobioty jelitowej oraz zapewnienie różnorodności mikrobioty. Powoduje szybką i trwałą odbudowę mikrobiomu, upodabniając mikrobiotę do profilu taksonomicznego dawcy. Może też pomóc zahamować rosnącą antybiotykooporność.

Zespół Human Biome Institute opublikował pierwsze na świecie badanie prospektywne z zastosowaniem FMT do dekolonizacji bakterii antybiotykoopornych z przewodu pokarmowego pacjentów (LINK). Wykazaliśmy nawet 60-100% dekolonizacji w zależności od rodzaju bakterii i sytuacji klinicznej. Kolejne badania również dają nadzieję i potwierdzają nasze doniesienia. U pacjentów z potwierdzoną kolonizacją Enterobacteriaceae oporną na karbapenemy (CRE) dekolonizacja wystąpiła u 78,7% osób w ciągu roku, a u większości już w ciągu pierwszego miesiąca po FMT. Dominującymi szczepami była Klebsiella peumoniae i Escherichia coli, wytwarzające karbapenemazy KPC, OXA-48 i NDM. W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że obecność Barnesiella w podawanym preparacie FMT pozwoliło na dekolonizację enterokoków wankomycynoopornych (VRE). Liczne badania przeprowadzone u pacjentów z nawracającym zakażeniem Clostridioides difficile wykazały, że FMT spowodowało zmniejszenie populacji bakterii z genami oporności (ARG). Podobne badania były prowadzone u pacjentów z marskością wątroby, dając równie pozytywne efekty.

FMT zaczęto postrzegać jako odpowiednie narzędzie do dekolonizacji jelita patogenami wielolekoopornymi, co zostało potwierdzone licznymi badaniami klinicznymi, które przedstawiały wyniki skuteczności na poziomie 70-80%.

FMT uważane jest za bezpieczną terapię i wykazuje się dobrą tolerancją wśród pacjentów z obniżoną odpornością i innymi schorzeniami. Dotychczasowo nie zostały odnotowane żadne poważne powikłania u pacjentów po FMT, nawet w długoterminowych badaniach.

Źródła:

• Ghani R, Mullish BH, Roberts LA, Davies FJ, Marchesi JR. The potential utility of fecal (or intestinal) microbiota transplantation in controlling infectious diseases. Gut Microbes. 2022 Jan-Dec;14(1):2038856. doi: 10.1080/19490976.2022.2038856. PMID: 35230889; PMCID: PMC8890388.
• Macareño-Castro J, Solano-Salazar A, Dong LT, Mohiuddin M, Espinoza JL. Fecal microbiota transplantation for Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae: A systematic review. J Infect. 2022 Jun;84(6):749-759. doi: 10.1016/j.jinf.2022.04.028. Epub 2022 Apr 21. PMID: 35461908