Oś jelito-mózg

Interakcje między mózgiem a jelitem zostały potwierdzone, dowodząc, że wymiana informacji pomiędzy tymi pozornie oddalonymi od siebie narządami przebiega dwukierunkowo. Funkcjonowanie osi jelito-mózg opisywane jest na zasadzie działania trzech równoległych ścieżek: nerwowej, immunologicznej i wydzielania wewnętrznego. Dodatkowo występowanie dysbiozy jelitowej predysponuje do zwiększonej przepuszczalności jelita i jest czynnikiem ryzyka wielu chorób oraz stanu zapalnego. Biliony mikroorganizmów zamieszkujących przewód pokarmowy w znacznym stopniu wpływają na funkcjonowanie pozostałych układów organizmu, w tym mózgu i układu nerwowego.

Dwukierunkowo informacje są przekazywane bezpośrednio za pomocą nerwu błędnego wchodzącego w skład autonomicznego układu nerwowego. W jelicie występuje układ nerwowy, nazywany enteralnym (ENS, ang. enteral nervous system), który jest połączony z mózgiem także za pomocą nerwu błędnego. Ścieżki anatomiczne zostały podzielone na czteropoziomową hierarchię, a odpowiednie zorganizowanie struktur pozwala na kontrolowanie wielu funkcji jelit.

Uważa się, że bakterie przewodu pokarmowego oddziałują na nerwy doprowadzające wchodzące w skład enteralnego układu nerwowego, a nerw błędny w rezultacie może indukować odpowiedź przeciwzapalną.

Ponadto bakterie jelitowe są w stanie syntetyzować neuroprzekaźniki oraz neuroregulatory takie jak aminokwasy gamma, kwas masłowy, 5-hydroksytryptamina, dopamina i krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, mające kluczowy wpływ na działanie całego organizmu.

Dowiedziono, że mikroorganizmy bytujące w jelicie wpływają na funkcjonowanie osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA, ang. hypothalamic-pituitary-adrenal axis) oraz na reakcję organizmu na stres. Działanie to również jest dwukierunkowe, co oznacza, że długotrwałe narażenie na stres oraz zmienione działanie osi HPA może zmieniać skład mikrobioty jelitowej. W komunikacji pomiędzy bakterią a gospodarzem kluczową rolę odgrywają receptory Toll-podobne. Zaburzony skład mikrobiomu predysponuje do ich zredukowanej ilości w organizmie oraz wytworzenia reakcji neuroenodokrynnej na wnikający patogen.

Niezaprzeczalny związek wykazuje również mikrobiota jelitowa z układem odpornościowym. Przykładowo zostało to ukazane w badaniu na modelach zwierzęcych wolnych od wszelkich mikroorganizmów (myszy jałowe, germ free, GF), które nie wykazywały aktywności układu odpornościowego. Funkcje immunologiczne zostały wznowione po podaniu mikrobioty. Wspomniane wcześniej receptory Toll-podobne znajdują się licznie w układzie odpornościowym i odpowiadają za reakcje cytokinowe, a ponadto dowiedziono ich obecność w neuronach, gdzie wnikające bakterie i wirusy mogą modyfikować ich liczność i funkcjonowanie. Co więcej, mikrobiota jelitowa odpowiada za utrzymanie integralności bariery jelitowej, regulując powstawanie stanu zapalnego. Czynniki zapalne wytwarzane obwodowo mogą zwiększać przepuszczalność bariery krew-mózg.

W związku z ogromnym udziałem bakterii jelitowych w opisanych ścieżkach, oś jelito-mózg zaczęto postrzegać jako oś mikrobiota jelitowa-jelito-mózg i trakować jako nową, obiecującą dziedzinę nauki.

Badania na modelach zwierzęcych wskazują na wpływ jelita i mikrobioty na rozwój chorób psychiatrycznych, gastroenterologicznych, neurodegeneracyjnych oraz immunologicznych. Zmieniony skład mikrobioty oraz zmniejszona różnorodność zostały powiązane ze znaczną grupą chorób, jednak w wielu przypadkach ich interakcje oraz przyczyny pozostają niezbadane, prosząc się o dobrze zaplanowane badania kontrolowane.

FMT przyczynia się do uzyskania stanu eubiozy oraz poprawia funkcje poznawcze u pacjentów z chorobami neurologicznymi. Encefalopatia wątrobowa, spektrum zaburzeń autystycznych, stwardnienie rozsiane, choroba Parkinsona, zaburzenia lękowe i depresja to główne choroby, w których bada się skuteczność przeszczepienia mikrobioty jelitowej, a pierwsze badania na modelach zwierzęcych dają obiecujące wyniki.

Encefalopatia wątrobowa objawia się nieprawidłowościami na tle neuropsychiatrycznym występującymi w ostatnim stadium marskości wątroby. Choroba ta została powiązana ze zmienionym składem mikrobioty, w tym z występowaniem zwiększonych ilości bakterii patogennych, produkujących amoniak. Wysokie stężenie amoniaku we krwi wiąże się z zaburzonym funkcjonowaniem neuronów. Encefalopatia wątrobowa obecnie jest leczona suplementami laktulozy oraz antybiotykami, które wpływają na skład mikrobioty. W jednym randomizowanym badaniu kontrolowanym przeprowadzonym do tej pory, FMT przyniosło zdecydowanie lepsze skutki leczenia niż standardowe strategie, a dodatkowo poprawiło różnorodność mikrobioty i funkcje poznawcze u pacjentów.

Spektrum zaburzeń autystycznych często związane jest z dolegliwościami ze strony układu pokarmowego. W badaniu otwartym przeprowadzonym z udziałem 18 dzieci potwierdzono skuteczność FMT z zmniejszaniu dolegliwości żołądkowo-jelitowych oraz zachowań autystycznych. Badania na modelach zwierzęcych również powiązały udział mikrobioty jelitowej z nasileniem objawów.

Przeszczepienie mikrobioty od pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (SM) do układu pokarmowego zdrowych zwierząt doświadczalnych, wywołało podobne objawy do SM. Stwardnienie rozsiane jest przewlekłą chorobą ośrodkowego układu nerwowego o charakterze zapalnym. Wśród pacjentów z SM obserwuje się zmniejszoną różnorodność bakterii w jelicie. We wstępnych badaniach odnotowano zmniejszone nasilenie objawów neurologicznych po przeprowadzeniu procedury FMT oraz zwiększenie stabilności choroby. Zdaniem naukowców istnieje niezaprzeczalny związek mikrobioty jelitowej z chorobami neurodegeneracyjnymi.

Ze względu, że występowanie dysbiozy jelitowej jest czynnikiem ryzyka wielu chorób, zaobserwowano ją także w przebiegu choroby Parkinsona. Wraz z nasileniem objawów odnotowano zmniejszenie populacji bakterii jelitowych, szczególnie Prevotella i produkujących kwas masłowy. W badaniach na zwierzętach, gdzie kał mysz z chorobą Parkinsona był przeszczepiany zdrowym osobnikom, zaobserwowano zmniejszone wydzielanie neuroprzekaźników i upośledzenie motoryczne. Obecnie trwa badanie skuteczności FMT u osób chorujących na chorobę Parkinsona, z udziałem preparatów Human Biome Institute.

Zmieniony skład mikrobioty zaobserwowano także u osób i zwierząt z chorobą Alzheimera. W badaniach na myszach wykonano procedurę FMT z użyciem materiału od chorych osobników. Wyniki wyraźnie pokazały zmniejszenie neurogenezy w hipokampie oraz wydzielanie czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego (BDNF, ang. brain-derived neurotrophic factor), prowadząc do upośledzenia pamięci.

Coraz dokładniejsze badania dotyczące osi jelitowo-mózgowej przyciągnęły uwagę psychiatrów. Choroby psychiatryczne stanowią znaczne obciążenie dla zdrowia publicznego i ekonomicznego. Dodatkowo niski procent odpowiedzi na leczenie oraz częste nawroty skłoniły do poszukiwań alternatywnych terapii. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano zmianę zachowania u grupy badanej, która miała wykonane FMT z użyciem materiału pochodzącym od osób z depresją. Zmiany w mikrobiocie jelitowej mogą bezpośrednio wpływać na aktywność osi podwzógrze-przysadka-nadnercza oraz działanie monoaminowych neurotransmiterów, które są wykorzystywane w leczeniu, a także zmieniać stężenia neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego, biorącego udział w patogenezie depresji. Ponadto próbki kału pochodzące od pacjentów z depresją wykazywały zmniejszoną różnorodność i liczebność bakterii jelitowych w porównaniu do zdrowych osób. Przeszczepianie mikrobioty od osób zdrowych mogłoby przynieść korzyści i wpłynąć na zachowanie u biorców zmagających się z chorobami psychiatrycznymi, jednak konieczne jest kontynuowanie badań w tym kierunku.

 

Źródła

Wortelboer K, Nieuwdorp M, Herrema H. Fecal microbiota transplantation beyond Clostridioides difficile infections. EBioMedicine. 2019 Jun;44:716-729. doi: 10.1016/j.ebiom.2019.05.066. Epub 2019 Jun 11. PMID: 31201141; PMCID: PMC6606746.

Emeran A. Mayer, Karina Nance, and Shelley Chen, The Gut–Brain Axis
Annual Review of Medicine 2022 73:1, 439-453

Baldi S, Mundula T, Nannini G, Amedei A. Microbiota shaping – the effects of probiotics, prebiotics, and fecal microbiota transplant on cognitive functions: A systematic review. World J Gastroenterol. 2021 Oct 21;27(39):6715-6732. doi: 10.3748/wjg.v27.i39.6715. PMID: 34754163; PMCID: PMC8554405.

Wang HX, Wang YP. Gut Microbiota-brain Axis. Chin Med J (Engl). 2016 Oct 5;129(19):2373-80. doi: 10.4103/0366-6999.190667. PMID: 27647198; PMCID: PMC5040025.

Kim N, Jeon SH, Ju IG, Gee MS, Do J, Oh MS, Lee JK. Transplantation of gut microbiota derived from Alzheimer’s disease mouse model impairs memory function and neurogenesis in C57BL/6 mice. Brain Behav Immun. 2021 Nov;98:357-365. doi: 10.1016/j.bbi.2021.09.002. Epub 2021 Sep 6. PMID: 34500036.

Du Y, Gao XR, Peng L, Ge JF. Crosstalk between the microbiota-gut-brain axis and depression. Heliyon. 2020 Jun 3;6(6):e04097. doi: 10.1016/j.heliyon.2020.e04097. PMID: 32529075; PMCID: PMC7276434.